No Way Home ставит игрока под управление кораблем, застрявшим в неизвестной галактике, в сопровождении только робота-организатора вечеринок по имени Мэйти. Основная задача — выживание при перемещении по вселенной, населенной различными инопланетянами и враждебными монстрами. Необходимо найти путь обратно в точку отправления, изучая звездную карту и вступая в сражения. Геймплей построен на механиках твин-стик шутера, что требует постоянного движения и прицеливания для преодоления сопротивления.

Сражения в No Way Home проходят в открытых локациях, где тактическое позиционирование дает преимущество. Восстанавливающийся щит позволяет судну поглощать часть урона, обеспечивая более стратегическое перемещение и столкновения с силами неприятеля. Победа над оппонентами приносит случайную добычу в виде нового вооружения и компонентов корабля, которые геймеры со временем используют для создания собственных сборок. Прохождение следует формату приключения с возрождением в зонах без окончательной гибели, а мир процедурно генерируется с набором созданных вручную ситуаций.

Игра содержит сюжетный режим с озвучкой, действие которого разворачивается по всей галактике. Для обнаружения и улучшения доступно 50 видов вооружения, а также более 100 видов противников для битв на протяжении путешествия. Игроки могут выполнять задания или свободно исследовать окружение, вступая в схватки с боссами ради получения редкой добычи. Помимо основной кампании, аркадные мини-игры открывают доступ к обликам для судна, а режим ежедневного испытания предоставляет новое оружие для забега на время каждый день.