Сюжет Deadly Contagion стартует с провальной разведывательной миссии в уединенном особняке Санта-Тереза. Отряд из трех лесных полицейских и одного агента ABIN прибывает для изучения объекта в горах Петрополиса. Их операция срывается из-за вмешательства невидимых сил, разделивших группу и оставивших каждого выживать в одиночку. Теперь основная задача — не сбор сведений, а спасение собственной жизни от угрозы, захватившей имение. Коридоры здания становятся ареной для борьбы с необъяснимыми сущностями.

Геймеру отводится роль Маркоса Нуньеса, ветерана-агента, вынужденного в одиночку исследовать особняк. Геймплей Deadly Contagion сосредоточен на обследовании различных комнат имения в поисках сведений. Для дальнейшего выживания необходимо собирать скудные припасы и грамотно распоряжаться ими через систему инвентаря. Локация населена гротескными созданиями, таящимися во тьме, прямое столкновение с которыми неизбежно. Для осмотра окружения и противостояния угрозам можно переключать камеру между видами от первого и третьего лица.

Раскрытие правды о произошедшем в Санта-Терезе становится центральной задачей в этой игре. Повествование разворачивается по мере сбора улик, постепенно открывая тайны и связывая воедино части крупного заговора. Продвижению по сюжету мешают головоломки, интегрированные в окружение, решение которых требует внимательности и логического применения найденных предметов. Встречи с противниками нагнетают саспенс, формируя гнетущую и тревожную атмосферу. Насыщенная история проекта создает драматический контекст для исследования и столкновений на территории уединенного горного поместья.