NetherWorld знакомит игрока с медузой по имени Меду, отправившимся в бар заливать горе водкой после ухода жены. Этот семейный кризис становится началом неожиданного путешествия по мрачным землям, населенным странными созданиями. Пытаясь наладить свою жизнь, Меду контактирует с местным населением, состоящим из магов-кокаинистов, предприимчивых проституток, гангстеров и детей-социопатов. Сюжет продвигается через диалоги и расследования, связанные с этими персонажами.

Геймеры в NetherWorld зарабатывают деньги и получают предметы, участвуя в разнообразных мини-играх. Подобные побочные активности включают соревнования по выпивке, стрельбу и вступление в половые акты. Еще одно доступное задание заключается в управлении клещом по имени Джо, собирающим ресурсы в серии подземных roguelike-подземелий. Награды, полученные в этих испытаниях, разнообразят геймплей и помогут в продвижении по основной истории Меду.

По ходу приключения предстоит сражаться со свирепыми боссами. В битве можно использовать различное огнестрельное оружие для атак на расстоянии или полагаться на приемы рукопашного боя в ближнем контакте. Эти экшен-сцены предлагают иной тип вызова, отличающийся от повествовательных и решающих головоломки сегментов. Успешное завершение таких столкновений — ключевой аспект для дальнейшего прохождения этой игры.