Monster Girls and the Mysterious Adventure открывает перед геймерами сеттинг roguelike RPG, где местность меняется с каждым прохождением игры, создавая новые проблемы на каждом шагу. Юзеру предстоит пройти через загадочные подземелья, завязывая отношения с различными девушками-монстрами, которые впоследствии присоединяются к приключениям в качестве компаньонов. В тайтле используется пошаговая система, где каждое действие вызывает соответствующие движения противников, требуя не столько рефлексов, сколько стратегического планирования.

На протяжении всего путешествия Monster Girls and the Mysterious Adventure пользователи встречают потенциальных союзников и должны взаимодействовать с ними, предлагая напитки, проверяя их боевое мастерство или иногда играя с ними, чтобы убедить этих девушек-монстров стать "друзьями" и сражаться вместе с ними. Эта система компаньонов составляет основу боевой стратегии, поскольку разные девушки-монстры привносят в партию уникальные способности.

Геймплей включает в себя углубление в процедурно генерируемые подземелья, усиление команды и решение все более сложных задач. Повествование ставит юзера в роль искателя приключений, неожиданно оказавшегося в таинственном подземелье, из которого нет выхода. Монстр по имени Тарт, который является самопровозглашенным мэром близлежащей деревни, сообщает, что все зависит от победы над "башенным колдуном", обитающим в Башне Возвращения. Эта простая предпосылка задает основной квест, который заставляет геймера двигаться вперед по подземельям. Эта инди-игра сочетает в себе аниме-эстетику с элементами hack-and-slash.