Игроки в Resistance 2 смогут окунуться в научно-фантастический сеттинг, взяв под управление военнослужащего Натана Хейла. Протагонист приезжает в США, чтобы столкнуться с ужасными монстрами. События повествуют про инопланетное вторжение "Химер", что атакуют американские штаты на востоке и западе континента. Пользователи будут участвовать в динамических перестрелках, используя широкий арсенал легкого и тяжелого вооружения. Герой будет использовать огнестрельные пушки, среди которых есть автоматические штурмовые винтовки, дробовики и т.п.

Протагонист в Резистенс 2 является членом специального отряда "Стражи", что выполняют опасные боевые задачи. Придется отправиться в горячие точки, сражаясь на фронтовых линиях с мутантами. Бойцы и протагонист заражены загадочным вирусом, что оказывает влияние на сознание. Для противодействия негативного эффекта, воинам нужно постоянно пользоваться противоядием. Геймеры будут прорываться через толпы атакующих противников, изучая полукоридорные локации. Трехмерная карта представляет собой арены, на которые волнами будут прибывать различные создания. Игра выполнена в жанре шутера от первого лица.

Юзерам придется внимательно оценивать поле боя, чтобы своевременно реагировать на происходящие события и атаки инопланетных "Химер". Предстоит также отслеживать за состоянием здоровья героя, чтобы вовремя отходить в укрытия и восстанавливаться. Натан Хейл и его команда элитных штурмовиков страдают от вируса, поэтому для поддержания ментального здоровья в норме – геймерам приходится искать специальные медицинские препараты под названием "ингибиторы", что будут разбросаны по локациям.