После событий третьей игры Metal Gear Solid, Metal Gear Solid 3: Snake Eater, Голый Снейк изолируется от Соединенных Штатов и обосновывается в Колумбии. Здесь он создает частную военную группу Militaires Sans Frontières ("Солдаты без границ"), которая оказывает поддержку нуждающимся странам. История Metal Gear Solid: Peace Walker расскажет о событиях, в результате которых Militaires Sans Frontières превратилась в Outer Heaven в последующих играх, а также о том, как Снейк окончательно смирился со своей ролью Большого Босса. Снейк все еще борется с чувством вины за убийство человека, который был ему очень близок.
Однажды Снейк знакомится с Рамоном Гальвесом, учителем мира, и его ученицей Пас Ортега. Эти двое хотят попросить "Милитари без границ" помочь стране Коста-Рика. В последнее время неизвестные вооруженные силы с высокотехнологичным оружием создают проблемы по всей стране, а поскольку конституция Коста-Рики запрещает военную армию, никто ничего не может с этим поделать. Снейк поначалу отказывается помочь, считая, что это может вызвать еще большую напряженность в Латинской Америке, которая, по мнению многих, является центром сохранения власти на Востоке и Западе. Но после того, как Гальвес подарил ему магнитофон, на котором случайно записан разговор двух женщин, Снейк соглашается, полагая, что один из голосов на пленке принадлежит самой Босс. После этого Снейк отправляется в путешествие, чтобы не только вернуть мир на землю Коста-Рики, но и принести мир самому себе.