Apocalypse Express ставит перед игроком задачу провести поезд через земли, населенные врагами. Цель состоит в том, чтобы покинуть убежище, служившее домом всю жизнь, и увидеть остатки внешнего мира. Ориентиром в этом путешествии служит лишь карта с отмеченными на ней локациями из прошлого. Для этого необходимо вести состав по враждебной территории, отбивая непрерывные нападения противников, а успех миссии зависит от умения контролировать и защищать мобильную платформу.

Игровой процесс в Apocalypse Express сфокусирован на разрешении сразу нескольких кризисных ситуаций. Геймеру предстоит распределять внимание между тушением пожаров, ремонтом транспорта, сбором ресурсов и отражением атак. Различные системы будут отказывать, а планы — срываться, что потребует быстрой реакции и расстановки приоритетов для сохранения работоспособности машины. Механики этого экшена устроены так, что невозможно уследить за всем одновременно, что заставляет постоянно взаимодействовать с различными системами состава.

Стратегия игрока выстраивается вокруг модулей, установленных в вагонах, где каждый компонент дает определенную способность. Конфигурацию можно настроить для открытого боя, используя арсенал из пушек, турелей и ракетных установок для ликвидации оппонентов. В качестве альтернативы можно собрать оборонительную конструкцию, предназначенную для вывода из строя неприятелей, блокирования выстрелов и контроля повреждений, сохраняя целостность транспорта. Также доступны иные варианты, например, создание скоростной машины или полностью автономной системы.