Vampiress: Eternal Duet — сайд-скроллинговый экшен, геймплей которого построен на постоянном переключении между двумя ипостасями главной героини. В вампирском обличье протагонистка становится смертоносным орудием, вооруженным огромной косой. Однако пребывание в этой форме сопряжено с постоянной потерей здоровья, что заставляет искать баланс в бою. Восполнение жизненных сил происходит только после возвращения в человеческий облик, где героиня значительно уязвимее и использует посох для ослабления противников, а не их уничтожения. Такая механика заставляет постоянно оценивать риски и чередовать агрессивную атаку с тактическим отступлением для регенерации. По мере продвижения открываются новые боевые навыки, позволяющие противостоять все более серьезным угрозам.

События разворачиваются в мрачном мире с неоновой стилистикой, который стал полем битвы между людьми и демоническими созданиями. В центре повествования находится вампирша, стремящаяся отыскать давно пропавшую сестру. Поиски приводят ее к сомнительному информатору, чьи поручения она вынуждена выполнять. Прохождение Vampiress: Eternal Duet сопряжено с исследованием темных локаций и сражениями с противниками. Враги здесь не являются бездумной массовкой. В бою они способны впадать в состояние Эфирного Безумия, получая доступ к разрушительным атакам. Сигналом к такому приему служит блеск в глазах неприятеля, и своевременный контрудар позволяет оглушить его, открывая возможность для жестокой казни.