Runway 66 ставит игрока на место Габриэля, выжившего в авиакатастрофе и обозначенного как Объект 66. После инцидента он впадает в кому и приходит в себя внутри правительственной ментальной симуляции, созданной в его собственном разуме. Этот опыт от первого лица — путешествие по искусственной вселенной, подвергающей сомнению саму действительность. Основная задача — выжить в программе, противостоя содержимому расколотой психики.

Данный проект охватывает повествование из 7 глав, ведущее от заброшенных аэродромов до областей с фрагментированным временем. Повествование в Runway 66 разворачивается в ходе странствия, перемещая персонажа по разнообразным рукотворным локациям. Окружение включает покинутый аэропорт, таинственные военные объекты и запутанные пещеры. Искусственный интеллект под кодовым названием Марьям активно действует против протагониста для достижения определенной цели.

Эта система запрограммирована вызывать ментальный коллапс, искажать восприятие и раскрывать подавленные сведения из прошлого героя. Она адаптируется к поведению игрока, выключая свет или преследуя его с помощью призраков. Прохождение не требует сражений; выживание зависит от уклонения, скрытности и перехитривания правил виртуального мира через решение головоломок. Динамический искусственный интеллект адаптируется к действиям, манипулируя средой и охотясь на субъекта с помощью призрачных явлений. Принятые по ходу игры решения напрямую влияют на сюжет, приводя к одному из 3 радикальных финалов: Пробуждение, Смирение или Потеря.