Lost in Prayer помещает игрока в чистилище с целью сбежать через Рай или Ад в серии пошаговых столкновений. Ключевая механика проекта основана на необратимой гибели, где поражение становится способом для дальнейшего продвижения. Когда герой геймера терпит неудачу, создание, нанесшее смертельный удар, становится доступным для следующего прохождения. Такое геймплейное решение означает, что даже босс, прервавший забег, становится орудием для новой попытки, формируя цикл падений и открытий.

Умышленная смерть от конкретного противника превращается в рабочую тактику для получения доступа к желанному существу. С десятками созданий, доступных для разблокировки, эта тактическая игра предлагает множество стилей прохождения. Каждый герой обладает уникальными ограничениями по снаряжению; к примеру, крупное черепахоподобное создание не может использовать нательную броню. Развитая система умений в Lost in Prayer допускает тактические приемы, например, возможность оставлять огненный след, меняться местами с неприятелем, чтобы сбросить его в капканы, или притягивать оппонента на линию выстрела его же союзников.

Геймплей позволяет замораживать цели перед атакой по области, применять тактику наскока и отступления для нанесения урона с каждым шагом или копить мощь перед выполнением единственного сокрушительного удара. Два пути, Рай и Ад, дарят различный игровой опыт благодаря уникальным обитателям, окружению и случайно генерируемым уровням. Продвижение по обоим маршрутам необходимо, чтобы открыть всю коллекцию доступных существ. По мере восхождения или спуска каждый новый этаж ставит все более трудные задачи. Если одно из направлений окажется слишком сложным, другое предоставит альтернативный набор преград и возможностей для применения иной стратегии.