Начало XX века выдалось нелегким на Диком Западе в Red Dead Redemption. Джон Марстон ранее был членом банды головорезов, но решил покончить с кровавым занятием. Начать спокойную жизнь парню не удалось - героя взяли под "опеку" государственные службы, агенты которых заставили работать на них. Семья персонажа оказалась под их прицелом, и в случае отказа - родных Джона убьют. Протагонист должен захватить или убить своих бывших "коллег".

В погоне за подельниками, Марстон пройдет долгий путь от западной Америки до сердца государства. Путешествие герой осуществит на лошадях и пешком, исследуя в процессе локации, выполненные в соответствии с выбранным периодом. Действие стартует со штата Нью-Остин во времена, когда расцвет Дикого Запада идет на спад. В связи с тотальной индустриализацией, а любое беззаконие наказывается. К городу Блэкуотер пришвартовывается пароход с протагонистом на борту.

В ходе путешествия с протагонистом может произойти масса случайных событий: женщина подбегает прося о помощи, но ее подельники прячутся и убьют героя при приближении; бакалейщик просит задержать грабителей; одинокий путник запросто крадет лошадь. Здесь предстоит взаимодействовать с окружением, в том числе, чтобы заработать. В игре предусмотренны случайные миссии, охота для продажи шкур и органов животных, можно сыграть в кости, блек-джек, покер.

Подработка сторожем ночью, поиск кладов, обезвреживание преступников за деньги - вариантов много. Можно стать бандитом, грабя караваны, и похищая людей, но здесь стоит быть поосторожнее, - в шутере есть система кармы, поэтому таких нарушителей закона будут преследовать власти. За денежные средства приобретается арсенал, лошади, медицинские препараты, и билеты на конские стимуляторы для прокачки животного.

Создатели игры стали новаторами в использовании функции подбора вооружения - "круговой селектор". Геймер сможет выбрать оружие из имеющихся экземпляров намного быстрее. Герой получит инвентарь со слотами, разделенными на группы: дробовики; револьверы и пистолеты; кулаки; лассо; нож или факел; снайперские винтовки; стандартные винтовки; метательное вооружение. Арсенал представлен экземплярами периода Гражданской войны в Америке и полуавтоматическими вариантами. На локациях расположено стационарное оружие, которое можно найти, выполняя определенные задачи.