MISERY забрасывает до 15 игроков в кооперативный сценарий выживания в зоне ядерной катастрофы. Персонажи принимают на себя роли ЧВК, охранявших исследовательский институт в Республике Заславие до эскалации конфликта в ядерную войну. Звучит сирена, сигнализирующая о приближающейся бомбе и предоставляющая 60-секундное окно для захвата припасов перед отступлением в бункер. После удара ежедневная рутина состоит из вылазок в процедурно генерируемую Зону Отчуждения для сбора ресурсов из руин городов и покинутых военных баз.

Мир MISERY представляет множество угроз помимо радиационного облучения. Игрокам предстоит столкнуться с другими выжившими, сражающимися за скудные запасы, мутировавшими существами с определенным поведением и различными аномалиями. Происхождение этих феноменов неизвестно; некоторые могут дать преимущество, тогда как другие разорвут человека на части. Аномальные поля часто скрывают артефакты — предметы, наделенные особыми свойствами. Высокий уровень стресса заставляет персонажа слышать шепот и испытывать визуальные искажения, влияющие на восприятие окружения.

Бункер функционирует как центральная операционная база и убежище. Его можно расширять, строя новые комнаты, устанавливая генераторы, создавая верстаки для крафта и выращивая пищу. Необходимо следить за жизненными показателями: персонажи могут погибнуть от голода, жажды, лучевой болезни или сойти с ума и напасть на товарищей. Бар в подвале института служит центром для обмена лутом с торговцем после рейда. Установленный игровой цикл включает в себя вылазки за добычей днем и возвращение в убежище до наступления ночи.