Otherskin отправляет протагониста по имени Алекс в одиночную миссию на чужую планету Вандермир, предполагаемый источник вселенской угрозы, именуемой Порча. Алекс становится 13-м Космическим Крестоносцем, отправляющимся в эту экспедицию и оснащенным высокотехнологичным ИИ-костюмом для сбора информации, прежде чем носитель погибнет от опасностей планеты. Задача каждого рейда — продлить время выживания на поверхности, чтобы предоставить ученым больше данных для поиска решения.

Центральная игровая механика позволяет героине поглощать инопланетные морфы от врагов, открывая доступ к новым движениям и способностям. Геймплей Otherskin построен на улучшении уникального ИИ-костюма, обеспечивающего поддержку на протяжении всего путешествия. Улучшения позволяют максимизировать воздействие оружия, эффективность систем жизнеобеспечения и маневренность в бою. Система боя сочетает применение мощного дальнобойного вооружения с быстрыми атаками в ближнем бою.

Игрок может свободно переключаться между этими двумя боевыми стилями в схватках с противниками, что обеспечивает гибкое реагирование на различные угрозы, встречающиеся на Вандермире. Исследование мира — ключевой аспект этой игры, поскольку героине предстоит разведать чужую планету, чтобы узнать больше о происхождении Порчи. Вандермир состоит из разнообразных биомов, причем каждая локация предлагает уникальные испытания и сведения для сбора. Тщательное изучение каждого уголка этого чуждого мира необходимо для восстановления истории вымершего вида Магна и понимания источника растущей угрозы.