Etrian Odyssey HD переносит геймеров на окраину подземной системы, обнаруженной рядом с поселком Этрия. Это место стало известно после появления в соседнем лесу глубокого разлома, уходящего под землю. Пропасть привлекает авантюристов, ищущих материальной выгоды, славы или желающих испытать себя в путешествии в неизведанное. Отряды искателей приключений собираются здесь для спуска в лабиринт. Путь вниз сулит встречи с неведомым в погоне за открытиями.

Ключевая особенность геймплея в Etrian Odyssey HD заключается в создании и руководстве отрядом при прохождении многоуровневого подземелья. Геймер формирует свою команду, подбирая бойцов из девяти доступных классов, включая лесных выживальщиков, защитников со щитами или темных охотников с кнутами. Предстоит вести эту группу вглубь, составляя карту местности с обзором от первого лица и перемещаясь по клеткам. Схватки с жителями лабиринта происходят в пошаговом режиме, что требует тактического подхода для выживания и продвижения к сердцу Лабиринта Иггдрасиль.

Организация похода в этой игре предполагает работу с несколькими игровыми системами для получения сведений и развития персонажей. Бестиарий автоматически сохраняет данные о встреченных существах, облегчая будущие стычки. Люди отслеживают текущие задачи через отдельный журнал заданий. Развитие героев происходит через вложение очков в умения в дереве навыков, доступном для изучения, открывая путь к специализации. Этот проект учитывает разные стили прохождения игроков через выбор уровня сложности и множество ячеек для сохранений различных этапов приключения.