Sicaria переносит игрока в Антверпен 1576 года, в самый центр событий Испанской ярости. Город охвачен ожесточенным конфликтом, а задача заключается в прекращении насилия путем устранения источника угрозы. Геймерам предстоит управлять инженером, который прокладывает путь сквозь эти обстоятельства, используя свою изобретательность для решения проблем; персонаж сконструировал себе механическую руку взамен утраченной на войне конечности. Повествование ведется от третьего лица, концентрируясь на действиях этого единственного протагониста.

Геймплей в Sicaria делает упор на механики скрытности и проникновения в тыл врага. Продвижение зависит от эффективного использования окружения и способностей персонажа для перемещения без привлечения нежелательного внимания. Успешное завершение миссий требует оставаться полностью незамеченным, поскольку прямое столкновение не рекомендуется, а обнаружение ведет к неминуемому провалу. Такой подход обязывает к тщательному наблюдению и стратегическому планированию действий на локациях тайтла. Важно постоянно анализировать обстановку для выживания.

События разворачиваются в декорациях Антверпена периода Восьмидесятилетней войны, воссозданных с вниманием к деталям. Протагонист перемещается по городскому ландшафту, на котором лежит отпечаток военного конфликта. Структура города предоставляет множество маршрутов и активно использует вертикальные уровни, позволяя применять особенности архитектуры для тактического передвижения и поиска укрытий. Изучение доступных путей является неотъемлемой частью выполнения поставленных задач, что соответствует стелс-ориентированному дизайну всей игры.