Lock & Key: A Magical Girl Mystery знакомит с Шерри и Кили Коэн — супружеской парой, оставившей свои обязанности девушек-волшебниц более десятилетия назад. Сейчас героиням под тридцать, и они, находясь на грани утраты способностей, предвкушают наступление обычной жизни. Их покой нарушает череда загадочных убийств, заставляющая бывших волшебниц вернуться к делу. Вместе им предстоит противостоять таинственному маньяку, держащему Чикаго в леденящем страхе, и провести свое финальное расследование.

Главный вопрос тайтла Lock and Key: A Magical Girl Mystery — что значит быть волшебницей, а трактовка геймера формирует окружающий мир. В этой визуальной новелле развитие повествования зависит от решений, принимаемых в ключевые моменты. К Шерри и Кили присоединяются их старая подруга Нина и новая протеже Руби, создавая команду для ведения дела. Поступки игрока определят не только финал сюжета, но и дальнейшую участь четырех главных героинь.

Финальное приключение раскрывает тайну, связанную одновременно с прошлым и будущим супругов. Повествование разветвляется в зависимости от предпринятых действий, приводя к нескольким отличающимся концовкам. Каждый исход формируется из совокупности убеждений и решений, принятых в ходе расследования. Геймплей построен как романтический триллер, сочетающий личные взаимоотношения с напряжением охоты на преступника. Внутриигровой справочник содержит расширенные сведения о мире и биографии действующих лиц для более глубокого погружения в сеттинг.