«Вы в порядке?» — спросил обеспокоенный покемон, что нашел вас на берегу моря. Придя в сознание, вы вдруг поняли, что каким-то образом стали покемоном. Хотя кажется только вчера были человеком. Это единственный факт, который сохранила ваша память — больше ничего не вспомнить. К несчастью, у вас даже нет времени хорошенько обо всем подумать: невесть откуда, в буквальном смысле, вылетела пара ядовитых покемонов и, толкнув вашего нового знакомого, забрала у него красивый и таинственный камень, после чего в спешке скрылась. И вот ограбленный покемон умоляет вас помочь ему вернуть этот ценный артефакт. Ну что ж, долг платежом красен — нужно догнать и проучить этих негодяев. А после стоит разобраться с причинами вашего странного превращения в покемона и, распутав клубок загадок, обратить процесс вспять.

Игрок Pokémon Mystery Dungeon: Explorers of Sky берет на себя роль покемона и на протяжении всей игры действует от его лица. Перед началом действия, ему предлагается ряд вопросов, составляющие своего рода психологический тест. После его прохождения, согласно результатам, игроку выдается один покемон, которым нужно будет управлять в процессе игры. После этого игроку необходимо выбрать покемона-напарника, и история начнется. Основной задачей игры являются исследование случайно сгенерированных лабиринтов и выполнение различных миссий. В запутанных подземельях таятся разнообразные вещи, помогающие во время прохождения, и обитают дикие покемоны, сражаясь с которыми, игрок поднимает свой уровень. Изначально команда игрока состоит из 2 персонажей, однако в процессе их число можно увеличить, пригласив в команду других покемонов.

Расширенная версия игр Mystery Dungeon: Explorers of Time и Explorers of Darkness. Сюжет данных версий почти в точности повторяется этой игрой, однако присутствует большое количество изменений, расширений и нововведений. Добавлены покемоны для выбора в напарники игроку: Вульпикс, Иви, Фанпи, Риолу и Шинкс. Вставлены дополнительные лабиринты и подземелья. Были обновлены или изменены некоторые ролики, а также появились и новые игровые видео. Пять специальных эпизодов были внедрены в процесс игры.