OVERDOSE отправляет геймера в психиатрическую клинику, где предстоит пережить ночную смену. Вид от первого лица позволяет исследовать это заведение, где постоянно случаются непредвиденные инциденты. Главная задача заключается в раздаче экспериментальных веществ пациентам. Также необходимо следить за состоянием подопечных и пресекать попытки побега. Способность выжить напрямую связана с выполнением этих поручений в условиях постоянной опасности, исходящей отовсюду.

В ходе геймплея OVERDOSE протагонисту во время работы угрожают различные опасности. Беглый подопытный, результат прошлых медицинских опытов, выслеживает персонажа по всей клинике, желая отомстить. Кроме того, в здании ощущается нематериальное присутствие женщины, ставшей жертвой экспериментов, её предсмертные страдания до сих пор отдаются эхом. Неверная дозировка необходимых веществ означает мгновенный проигрыш, а встреча со сбежавшим пациентом несёт прямую угрозу жизни, если героя обнаружат.

Некая сторонняя сила также оказывает давление, требуя записи с камер наблюдения, что усложняет выживание под пристальным надзором доктора. Персонаж взаимодействует с окружением, блокируя проходы или находя временные укрытия от преследователя. Однако скрытность дает лишь недолгую передышку, поскольку ключевые обязанности по раздаче медикаментов и присмотру за пациентами требуют постоянного перемещения и активности. Обитатели лечебницы рассчитывают на протагониста в получении предписанных процедур, что создает конфликт приоритетов между надзором врача и прямой физической угрозой от охотника.