Earth vs Mars — пошаговая тактическая борьба за выживание планеты, где главным козырем человечества становится причудливая генная инженерия. Для отражения инопланетной угрозы земные командиры используют не только стандартные армейские подразделения, но и уникальных гибридных суперсолдат. Создание этих существ происходит при помощи особого устройства Splice-O-Tron, которое позволяет скрещивать добровольцев с представителями фауны. В результате таких экспериментов на поле боя появляются стремительные гепардомухи, способные поливать врага кислотой с воздуха, или сокрушительные гибриды человека и носорога, прорывающие оборону противника.

Противостоять этой необычной армии будут высокотехнологичные силы захватчиков. Марсиане применяют в бою летающие тарелки, гравитационные танки и элитных воинов, годами совершенствовавших свое боевое искусство. Сражения разворачиваются на разнообразных картах, где тактическое преимущество достигается за счет грамотного использования уникальных способностей каждого юнита и особенностей ландшафта. По мере развития конфликта в Earth vs Mars противник также эволюционирует, бросая в бой новые угрозы, включая живое органическое оружие, известное как The Creep.

Сюжетная кампания предлагает для прохождения более 30 созданных вручную миссий, раскрывающих историю вторжения. Марсианская агрессия объясняется их давним интересом к земным формам жизни, чей атомный экстракт они использовали для собственных целей задолго до начала полномасштабной войны. Помимо одиночного режима, проект предоставляет возможность сразиться с другими командующими в сетевых баталиях формата 1 на 1, где можно возглавить как силы Земли, так и армию марсианских захватчиков. Также доступен режим противостояния искусственному интеллекту и редактор для создания пользовательских карт.